【医疗】生命密码 癌症检测大步走

发布时间:2018 / 06 / 02 浏览次数:622

图片来源于网络

基因,你我他身上都有。

在二万多个的微小基因里,蕴含着人类的生命密码。科学家花了十多年,终完成了人类遗传基因组排序图谱,开展人类生命书,也为生物学和医学界打开另一片天空。在日新月异的医学科技,每五个年头更是翻一番,来个大跃进。特别近年热门谈论的基因测试,就如雨后春笋般涌现市场上, 特别在治疗癌症上,更是备受瞩目。到底透过这些微细如尘的基因密码,能为我们带来什么健康信息呢?从林林总总肿瘤基因测试中,又有什么值得大家关注?且听听临床肿瘤专 科医生与科学家们,拆解当中对大家的意义吧!

我们体内每个细胞,都内含着不同的基因。


精准医学由检测开始

自前美国总统奥巴马年代,大力推动精准医学计划(Precision Medicine Initiative), 利用个人化基因数据进行疾病治疗,令医学进 入一个新时代,特别是对治疗癌症上,希望透过不同形式的基因检测,为癌症患者从以往一 体化治疗(One size fits all)到希望成为个人化治疗。这不但想治疗上有最好的效果,最少的副作用之余,长远也有助减少公营医疗长远的负担,故此基因检测的角色也愈见重要。去 年年底,美国 Foundation Medicine 生物公司是首间获美国食品药品监督管理局(FDA)批准,将其肿瘤基因检测盒正式上市,它能同时检测三百多个与肿瘤有关联性的基因。


其实,市场上进行类似的基因检测众多, 而目的都是想有助医生能掌握更多疾病资料, 从而制订未来个人化的治疗方向。内科肿瘤科专科医生黄晓恩解释癌症的发生:「从生物学角度,原是体内细胞的基因分子,在复制的过程出错变异。因正常细胞是有修复机制来进行修补。但假如一个基因变异并存留,而又有另 一个基因由于遗传或其他原因有突变。当积累很多基因变异后,就变成不受控制的癌细胞, 故癌症是基因疾病,而为何基因测试如此重要,是它能进入病源,看看哪里出现变异,才能针对问题,这也是测试与癌症的关系。」


二代排序看基因更广

基因测试有许多种,首先大众要弄清有关肿瘤基因检测的范畴。像 Foundation Medicine 的检测为例,他们利用第二代基因排序(Next Generation Sequencing, NGS)技术,完成全面基因组测序(Comprehensive Genomic Profiling, CGP),能一次过检测三百多个与肿 瘤有关联的基因,而无论哪间公司,这类测试私 结果主要分两大部分:个别基因测试(Genetic Mutation)和整体肿瘤基因突变的状况,包括突变负荷(Tumor Mutation Burden, TMB)和微卫 星不稳定性(Microsatellite Instability, MSI)。前者就是看患者哪个基因变异,以助制定标靶药物治 疗,而后者可看为突变的密度,如较多能预视免 疫系统的反应,有助医生考虑为病者,将来是否 有机会进行免疫治疗,其中一项参考数据。

身体细胞基因变异,其实是有分为体细胞(Somatic)和遗传基因细胞(Germline)。前者肿瘤从身体长出,不具遗传性,而后者是有家族遗传,有机会遗传给病人的下一代。

图片来源于网络

个人化治疗告诉你的事

基因检测存在已久,现时较普遍使用是每次检测单一基因变异检测(Hot spot test)和能同时进行如CGP这类三百多个基因,当中各有优势,但是并非每个临床的医生都认为基因测试能帮助所有患者, 特别是 CGP

从前治疗癌症,最常见是化疗,常是 one size fits all。一个治疗给所有人用,故效果当然不好。但如果知道哪些基因出问题,既能以标靶药物针对性进行个人化治疗,医生不用花时间去试不同的药物。至于选择做单一基因检测还是CGP,还要视乎所患的癌症及病人的经济情况等等因素。像肺癌的非小细胞癌,以 EGFRALK 基因变异最常见,可能只需要做单一基因测试便足够;而有三种情况,做 CGP 检测可能更好,包括:一是未能确定癌症病灶源 头;二是罕见癌症,特别是临床个案不多,数 据少的,如不同类型的肉瘤(Sarcoma),就 连在显微镜下细胞模样也分辨不了的;三是医生认为治疗已到最后阶段,希望透过检测能找到仍有否特异的基因突变,可以作出针对性治疗。而且,CGP 的报告,除有建议适合的标靶 药物外,也有美国 FDA 审批的最新的药物,或 是仍在实验研究阶段的治疗,不过这些研究多集中在美国。这无疑能提供更多治疗方案,医生可更全面跟病人商讨治疗方式。

现时NGS的技 术灵敏度及准确性高,而病人检测的数据数据,可令科研人员从中了解更多生物标记(Biomarker),根据分析得出的结果,更是具有临床参考价值。


基因成科研设计主导

2016美国奥巴马政府联合各国力量,推动「癌症登月计划」(National Cancer Moonshot)希望能尽快歼灭这顽强恶疾,医药科技界并日以继夜不断开展,由从前测试得花上数月,到今天数天到十数天便能找到体内浩瀚如海的基因组出错,罗氏大药厂香港有限公司医学总监戴勤勇指,这些测试不只有助医生了解疾病,帮助病人,新科技也改变未来科学家在科研实验的模式。他解释:「从前传统做药物研究设计,会根据疾病最初第一期的数据多少,常规治疗的情况再决定,研究个案的数目,并通常分为对照组(Control arm)和实验组(Experience arm)。前者的个案以基本治疗来进行,后者则以新式治疗,再作对比,不过被纳入研究范围的个案,要合乎某些特定条件,故个案数目也受到一定限制,如罕见癌症,因案例少就更难进行研究。加上,从前单一基因测试,只看个别数个基因,未能全面地了解病人有多少基因出现变异及分析,故很难做到如伞状(Umbrella)或一篮子(Basket)形式的研究。但现在最新研究概念及方向,是不再根据位置将癌症分类,而以基因分类,并以针对基因而作治疗。现在透过 NGS 技术做了 CGP,无论任何癌症的病人,知道哪些基因变异,都可纳入研究范围,而治疗上可针对性的基因标靶药物去治疗。」

卢煜明教授()、中大医学院化学病理学系陈君赐教授() 及他们的科究团队,在鼻咽癌 研究从二万多人中,有三十四 人确诊患有鼻咽癌(其中七成是 早期),较香港患有鼻咽癌率多 于五倍,他指据推断这次测试 是找到往后五年,原本会出现 晚期的鼻咽癌个案。

关于这两种新型检测研究的特色,他说:「Umbrella 的是将患相同癌症的病人纳入研究,无论你的肺癌是因 EGFRALK 或其他基因引起,经过排序后,再分配入不同小组再以针对药物作测试,加快知道效果,而对罕见癌症患者就更为有利。至于 Basket 的则无论是肺、肠、肝癌,如是 KRAS,都可以透过这种测试形式进行究研。而这两种研究模式,好处是将基因变异分组及归类,了解问题所在,不但提供针对性的治疗,加快知道药物效果,医也不用费时来试药,但这些都是要以基因排序来做的。」


免疫治疗也受惠

戴勤勇博士又补充,根据传统标准的治癌程序多以化疗为先,但病人反应有好有坏,亦有些人如长者或体弱人士未必能做化疗。但随着科 技发展,有基因测试就出现标靶治疗(Targeted Therapy),如肺癌是EGFR变异,病人未必先用化疗,毕竟化疗是外来之物,无论好坏细胞都杀掉,副作用强。虽然标靶治疗副作用较少,可 阻延肿瘤进程,但只维持一段时间,它仍是会出现新的变异而恶化。


故此,最近成为治癌焦点的免疫治疗。如患者合乎免疫治疗条件,它最大好处是减低治 疗相关的副作用,甚至有机会治愈,不过现时 这疗法的效果只毁誉参半。现在对免疫治疗的最大挑战,是仍未知究竟哪一种或者哪一类生 物标记(Biomarker)可以预测治疗的效果,就算现在有很多研究指免疫治疗的生物标记 PDL1 表达高,对病人较有利,但也不是对所有患者都是,有部分病人依然是没有效用。医学界都希望将来能辨识更多生物标记有助预视疾病, 作出相应治疗。

虽然如此,现时 NGS 检测所提供的肿瘤基因突变负荷(TMB)数据或微卫星不稳定性 (MSI) 的数值,结合 PDL1 的表达,以帮到医生在综合分析患者的资料及临床情况下,决定患者是否适合接受免疫治疗及预视治疗的效果。


取本检测新趋势

虽然 NGS 技术已成熟,但检测时仍是需要摘取病人肿瘤组织去排序,而且价钱暂时仍非人人负担得到,故要有待未来成本再下降,才能普及化。现时医生要得知基因检测,都是从肿瘤组织取本,不过当中也有一定限制,这得 要视乎肿瘤位置,如位置太深入,病人身体状况等因素,都会影响能否取到组织。

中大李嘉诚健康科学研究所所长卢煜明指:「科学研究,以无创伤性取本是其中一个主要 方向。在此领域有一个名为液态活检 (Liquid Biopisy)的方法,这是看身体不同的液体,如 血浆、尿液等,去看你从前要用创伤性方法才 可以取到样本的数据。如肺癌以前要取得癌肿 瘤组织 (Cancer tissue),要用插针或内窥镜进入肺部抽取组织及检验,但现在因知道癌细 胞会将DNA进入血液内,故现时抽病人血液, 就能发现细胞的突变。」

他解释,癌症不是 uniform 性质,它有一 种叫肿瘤异质性 (Tumoral heterogeneity)。 即是从前大家以为癌肿瘤内有一亿个细胞,都是一样。但事实并非如此。癌症的基因组是很不稳定的,就像病菌,一粒细胞分裂变成两粒时,它已有新的突变,如此类推,这变异一直会积累 (accumulate),并组成一个混合少许不同的细胞。如现有的标靶治疗,通常经过医治后,身体好转一段时间,接着又会再复发。 那就是因医治时,那瘤肿虽有细胞是害怕你的药物,但有些已出现抗药性,不过数目尚少。 纵然标靶药物会杀死部分基因,但有抗药性的 则有时间再生长。这可能需要同时用上不同标 靶药作治疗才会凑效。


因此他表示,癌症肿瘤组织是有不同的混合性,故部分人认为液体活检,如从血浆中抽取癌细胞 DNA,可能更具代表性,而且未来 应用会更为广泛。「这就因为身体有很多的癌细胞,原位的与扩散的肿瘤部位,都会将 DNA 放进入血浆内。你可以一次过从血浆中抽取活 检而作分析,这样便可能找到具代表性的基因 突变。如果要挑选标靶药,最具代表性可用为先。」卢煜明说。


液态活检测鼻咽癌

去年,卢教授公布与科研究团队的「血浆 DNA」鼻咽癌筛查研究成果。他解释因鼻咽癌细胞,有一种叫EB病毒(Epstein-Barr virus) DNA,而癌细胞就会将这个 EB 病毒的DNA 释 放在血液内,故他们抽病人的血液,将血细胞及血浆分开,检视及提取血浆的 DNA 再作分析, 而这检测便是他于1999年特别是针对鼻咽癌而建立出来。「我们彼来发现在鼻咽癌所设立的准则,可应用于多种癌症测试。虽然处理程序大同小异,但不同癌症所需要的血液容量,如 何分析,便有很多方式。而当不同的癌细胞的 DNA 都会放入血浆内,最大差别是多或是少, 而通常愈后期数,DNA 的含量便会愈多。」


「现在公营医院,一般 DNA PCR 测试是以将其放大一个基因,再排序 (Gene sequencing), 至于 NGS 在医管局辖下仍属较新科技,希望将来开设儿童医院所做的唐氏综合症无创性产前诊断(NIPT),能提供 NGS 服务。我现在也是协助儿童医院训练一个团队去准备这些测试 工作。」但无论何种检测,卢煜明认为市民教育对基因检测的认识、医生的训练是非常重要。「如是私人市场,就以 NIPT 有小量的公司在香港作检测,不过有很多人选择寄去美国做测试。但如何解读、分析、跟进是重要的。像我们学生做病理学,临床医生同事有问题可随时致电问学系的同事,但寄外国是否有人作支持, 便要多加注意。而我认为香港确是很需要在基 因检测上多加发展,因为香港很少医生懂得解读这些原始数据,但如果你将原始数据消化后, 变成报告,不同医生看到不同位置。如只参考 结论当然容易去解释,但再深入去看得出该结论,就确需要特别训练。香港部分的专科学院, 像儿科专科学院现已有些特别课程,去训练其 Trainee去认识Genetics and genomics。我相信再过数年,就会多些有经验的专科医生会去做这类工作。」

图片来源于网络